Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania ad 6

Te wyniki wskazują na znaczące zmniejszenie częstości odczulania zmutowanego GPR54. Kinetyczne badania wiązania liganda ujawniły, że Arg386Pro GPR54 pozostawał na błonie komórkowej na powierzchni komórki po stymulacji kisspeptyną przez dłuższy czas niż receptor dzikiego typu, co sugeruje zmniejszoną szybkość internalizacji lub degradację zmutowanego receptora. Odczulanie receptorów sprzężonych z białkiem G może następować poprzez fosforylację receptora, często na końcu karboksylowym, przez wewnątrzkomórkowe kinazy, co prowadzi do rozłączenia receptora z białek G i innych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Taka fosforylacja może zwiększać wiązanie arestyny, wyzwalając internalizację receptorów.20 Podobny mechanizm aktywacji receptora, obejmujący upośledzoną odczuwanie, opisano u pacjenta z zespołem Cushinga opornym na hormony adrenokortykotropowe; aktywacja wynika z mutacji końca karboksylowego receptora melanokortyny 2, receptora sprzężonego z białkiem G wpływającego na szlaki sygnałowe podjednostki G-białka alfa Gs, a nie Gq.21
Mutacje zyskujące funkcjonalność w receptorach sprzężonych z białkami G zostały zidentyfikowane tylko w kilku dziedzicznych zaburzeniach.22 Większość z tych mutacji powoduje konstytutywną aktywację receptora i dalszych odpowiedzi komórkowych. Jednak można oczekiwać, że konstytutywna aktywacja GPR54 będzie zakłócać pulsacyjne uwalnianie GnRH, powodując w ten sposób opóźnione – a nie przedwczesne – dojrzewanie, ponieważ skoordynowane pulsacyjne uwalnianie GnRH ma kluczowe znaczenie dla początku dojrzewania. Continue reading „Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania ad 6”

Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad 6

Z siedmiu pacjentów w grupie rituksymabu, którzy wcześniej przerywali leczenie, weszli w okres obserwacji bezpieczeństwa i zostali poddani ocenie na obecność ludzkich przeciwciał antychimerycznych, dwa z nich były pozytywne dla ludzkich przeciwciał antychimerycznych. Tak więc 16 z 65 pacjentów (24,6%) było pozytywnych dla ludzkich przeciwciał antychimerycznych. Nie stwierdzono wyraźnego związku między dodatnim wynikiem w przypadku przeciwciał antychimerycznych u ludzi a rodzajem lub ciężkością zdarzeń niepożądanych lub odpowiedzią na skuteczność w 24, 36 lub 48 tygodniu. Bezpieczeństwo
Więcej pacjentów w grupie otrzymującej rytuksymab (78,3%) niż w grupie placebo (40,0%) miało działania niepożądane związane z infuzją w ciągu 24 godzin po pierwszej infuzji. W ciągu 24 godzin po drugim wlewie mniej pacjentów w grupie leczonej rytuksymabem (20,3%) niż w grupie placebo (40,0%) miało zdarzenia niepożądane (Tabela 4). Continue reading „Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad 6”

Lokalna dostawa paklitakselu w celu zahamowania restenozy podczas angioplastyki nóg ad

Ten efekt hamujący obserwowano u zwierząt zarówno po dodaniu paklitakselu do środka kontrastowego stosowanego do wizualizacji tętnic podczas interwencji, jak i po naniesieniu na balony do angioplastyki. Niedawne badanie kliniczne sugerowało znaczące zahamowanie ponownej restenozy po leczeniu restenozy w stentach wieńcowych za pomocą balonów do angioplastyki powlekanych paklitakselem. 19 Potwierdzone odsetki zdarzeń niepożądanych dla paklitakselu rozpuszczonego w ośrodku kontrastowym zostały potwierdzone w badaniu fazy którzy byli poddawani koronarografii (dane niepublikowane). Celem obecnej próby było zbadanie wpływu paklitakselu na restenozę po angioplastyce zwężonej lub zatkanej powierzchniowej tętnicy udowej lub tętnicy podkolanowej. Metody
Projekt badania
Badanie THUNDER (lokalna taksacja z krótkim czasem ekspozycji na zmniejszenie restenozy w dystalnych tętnicach) było prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym na uniwersytetach w Tybindze i Berlinie oraz w Herz-Zentrum Bad Krozingen w Niemczech. Continue reading „Lokalna dostawa paklitakselu w celu zahamowania restenozy podczas angioplastyki nóg ad”

Związek między Microdeletion i Microduplication na 16p11.2 i Autyzm ad 6

Jednak w badaniu tej samej populacji przez badaczy z deCODE Genetics, delecja ta była obserwowana ze znacznie zwiększoną szybkością u osób z zaburzeniem psychiatrycznym lub językowym. Badanie to wykazało, że delecja była obecna u z 648 pacjentów ze schizofrenią, z 420 pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, z 203 pacjentów z ADHD (ojciec dziecka z autyzmem, jak wspomniano powyżej) i z 3000 pacjentów z lęku napadowego, lęku, depresji lub uzależnienia. Ponadto z 748 pacjentów z dysleksją przeprowadził delecję. Ogólnie rzecz biorąc, w islandzkich próbkach częstotliwość nosicielstwa wśród pacjentów z autyzmem wynosiła 1%; częstość wynosiła około 0,1% wśród pacjentów z zaburzeniami psychiatrycznymi lub językowymi oraz 0,01% w populacji ogólnej. Nie obserwowaliśmy powielania tego regionu u żadnego z islandzkich pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, ale obserwowaliśmy je u dwóch pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym i pięcioma nieekranowanymi osobami kontrolnymi, z częstotliwością nośną 0,04% u pacjentów z zaburzeniem psychiatrycznym lub językowym. Continue reading „Związek między Microdeletion i Microduplication na 16p11.2 i Autyzm ad 6”

Mutacja w PDE8B, cyklicznej specyficznej dla AMP fosfodiesterazie w hiperplazji nadnerczy

Kory korowo-adrenergiczne wytwarzające kortyzol są związane z nieprawidłowościami szlaku cyklicznego AMP (cAMP). Przykładami są zespół Cushinga u niemowląt z zespołem McCune-Albrighta z powodu gruczolaków kory nadnerczy, w których znajdują się mutacje podjednostki alfa stymulującej białka G (GNAS), pierwotna zabarwiona guzkowata choroba kory nadnercza z powodu mutacji podjednostki regulatorowej kinazy białkowej A typu 1A (PRKAR1A ) i makronodularną chorobę korowo-przełykową związaną z nieprawidłową ekspresją receptorów sprzężonych z białkiem G w tkance nowotworowej.1,2 Niedawno przeprowadziliśmy poszukiwanie genów w całym genach nadające predyspozycję do mikronodularnej przerostu kory nadnerczy, co doprowadziło do zespołu Cushinga w dzieciństwie.3 Zidentyfikowaliśmy genetyczne loci zawierające geny fosfodiesterazy jako te najprawdopodobniej związane z chorobą, a inaktywacja mutacji fosfodiesterazy 11A (genu PDE11A) była związana z uszkodzeniami kory nadnerczy, głównie przerostem mikronodularnym. 3.4 Chromosomalny locus zawierający gen kodujący fosfodiesterazę 8B (PDE8B) był drugim najbardziej prawdopodobnym regionem Skojarzone z predyspozycją do mikronodularnej przerostu korowo-nadnerczowego.3 Stwierdziliśmy również istotnie zwiększoną ekspresję PDE8B w nadnerczu, w porównaniu z innymi genami fosfodiesteraz degradujących cAMP, w tym PDE1A, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE7A i PDE9A. 3
Rysunek 1. Rysunek 1. Continue reading „Mutacja w PDE8B, cyklicznej specyficznej dla AMP fosfodiesterazie w hiperplazji nadnerczy”

Związek między Microdeletion i Microduplication na 16p11.2 i Autyzm ad 8

Duplikację w tym regionie zaobserwowano również w czterech próbkach klinicznych, które zostały skierowane do diagnozy opóźnienia rozwojowego, chociaż nie odnotowano żadnych cech autystycznych u trzech z tych osób. Większą duplikację obejmującą ten region odnotowano u dwóch pacjentów z zachowaniem autyzmu i upośledzeniem funkcji poznawczych.17 Obserwowaliśmy to powielanie w żadnej z dodatkowych 2814 próbek, które były badane przesiewowo i na bardzo niskim poziomie w populacji islandzkiej, co wskazuje, że powielanie tego samego region podobnie wpływa na podatność na opóźnienie rozwoju ze zmiennymi cechami autyzmu oraz na to, że jeden lub większa liczba genów w regionie może być szczególnie wrażliwa na dawkę (ze znaczącymi objawami rozwojowymi, gdy region jest albo zduplikowany, albo usunięty). Porównanie naszych wyników z wynikami innych ostatnich badań, w których wykazano zmiany liczby autotypów w skali od nowa, nie dostarcza przekonujących dowodów przemawiających za podatnością na autyzm wywołanych przez inne ostatnio podkreślone regiony genomowe. Co więcej, nasze dane pokazują niewiele podobnych podobnych dużych, wysoce powtarzających się regionów anomalii de novo poza regionem 16p11.2 i często odnotowanych duplikacji 15q11-13.
Podsumowując, nasze dane wskazują, że region chromosomu 16p11.2 wpływa na podatność na autyzm, gdy jest usunięty lub powielony. Continue reading „Związek między Microdeletion i Microduplication na 16p11.2 i Autyzm ad 8”

Modernizm, medycyna i Williams

W ostatnich dziesięcioleciach William Carlos Williams, poeta-lekarz, ma rozległe dyscypliny uniwersyteckie. Studenci literatury porównują jego prace nagrodzone nagrodą Pulitzera z pismami jego modernistycznych kolegów Wallace a Stevensa, TS Eliota i Ezry Pounda. Studenci medycyny, po drugiej stronie kampusu, zazwyczaj koncentrują się na medycznych tematach Williamsa, opracowanych przez Roberta Colesa w The Doctor Stories / William Carlos Williams (New York: New Directions, 1984). Oba zestawy czytelników znajdują głos, który stara się wyartykułować kulturalny wstrząs, przedstawić nowy świat nagi . W modernizmie, medycynie i Williamsie T. Continue reading „Modernizm, medycyna i Williams”