Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że limfocyty B biorą udział w patogenezie stwardnienia rozsianego i mogą być celem terapeutycznym. Rytuksymab, przeciwciało monoklonalne, selektywnie celuje i zmniejsza limfocyty CD20 + B. Metody
W fazie 2, podwójnie ślepej, 48-tygodniowej próbie obejmującej 104 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, wyznaczyliśmy 69 pacjentów, którzy otrzymali 1000 mg dożylnego rytuksymabu i 35 pacjentów otrzymujących placebo w dniach i 15. Pierwotny punkt końcowy była całkowita liczba zmian wzmacniających gadolin wykrytych na obrazach rezonansu magnetycznego mózgu w 12, 16, 20 i 24 tygodniu. Do klinicznych wyników zaliczano bezpieczeństwo, odsetek pacjentów, którzy mieli nawroty i roczny wskaźnik nawrotu. Continue reading „Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego”

Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania ad 6

Te wyniki wskazują na znaczące zmniejszenie częstości odczulania zmutowanego GPR54. Kinetyczne badania wiązania liganda ujawniły, że Arg386Pro GPR54 pozostawał na błonie komórkowej na powierzchni komórki po stymulacji kisspeptyną przez dłuższy czas niż receptor dzikiego typu, co sugeruje zmniejszoną szybkość internalizacji lub degradację zmutowanego receptora. Odczulanie receptorów sprzężonych z białkiem G może następować poprzez fosforylację receptora, często na końcu karboksylowym, przez wewnątrzkomórkowe kinazy, co prowadzi do rozłączenia receptora z białek G i innych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Taka fosforylacja może zwiększać wiązanie arestyny, wyzwalając internalizację receptorów.20 Podobny mechanizm aktywacji receptora, obejmujący upośledzoną odczuwanie, opisano u pacjenta z zespołem Cushinga opornym na hormony adrenokortykotropowe; aktywacja wynika z mutacji końca karboksylowego receptora melanokortyny 2, receptora sprzężonego z białkiem G wpływającego na szlaki sygnałowe podjednostki G-białka alfa Gs, a nie Gq.21
Mutacje zyskujące funkcjonalność w receptorach sprzężonych z białkami G zostały zidentyfikowane tylko w kilku dziedzicznych zaburzeniach.22 Większość z tych mutacji powoduje konstytutywną aktywację receptora i dalszych odpowiedzi komórkowych. Jednak można oczekiwać, że konstytutywna aktywacja GPR54 będzie zakłócać pulsacyjne uwalnianie GnRH, powodując w ten sposób opóźnione – a nie przedwczesne – dojrzewanie, ponieważ skoordynowane pulsacyjne uwalnianie GnRH ma kluczowe znaczenie dla początku dojrzewania. Continue reading „Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania ad 6”

Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania ad 5

Kinetyczne badania wiązania GPR54 podobnie wskazały, że Arg386Pro GPR54 pozostaje w błonach plazmatycznych na powierzchni komórek przez dłuższy czas po stymulacji kisspeptyną niż receptor typu dzikiego (Fig. Dyskusja
U ludzi początek dojrzewania wymaga zwiększenia pulsacyjnego uwalniania GnRH z podwzgórza. [16] Podekscytowany układ nerwowy, który głównie bierze udział w aktywacji wydzielania GnRH, wydaje się być kompleksem sygnalizacyjnym kisspeptyna-GPR54.7,8,10 Modele ssaków sugerują ważną rolę kisspeptyny, ponieważ przerywany wlew tego białka powoduje wczesne dojrzewanie płciowe u szczurów i wczesne uwalnianie GnRH u małp.17,18
W naszym badaniu zidentyfikowaliśmy heterozygotyczną mutację GPR54, Arg386Pro, u dziewczynki z idiopatycznym ośrodkowym przedwczesnym dojrzewaniem. Urodziła się ona od urodzenia, ale z wolną progresją, sugerując wczesny, uporczywy i łagodny wzrost wydzielania estrogenu. Izolowany thelarche był wykluczony na podstawie postępującego wtórnego rozwoju seksualnego oraz przyspieszenia wzrostu i dojrzewania szkieletu.13 Chociaż podczas jej wstępnej oceny pacjentka wykazała graniczny poziom hormonu luteinizującego z pogranicza po stymulacji GnRH, około 8% dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem zależnym od gonadotropiny mieć hormon luteinizujący przed okresem dojrzewania po stymulacji GnRH.12 Efekty supresyjne stosowania zawiesiny depot agonisty GnRH na osi przysadkowo-gonadowej u naszego pacjenta potwierdziły obecność centralnej aktywacji osi GnRH. Continue reading „Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania ad 5”

Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania czesc 4

W oddzielnym eksperymencie komórki stymulowano 10-9 M kisspeptyny-10 przez 0, 2, 4 lub 18 godzin; otrzymane poziomy fosforanu inozytolu wyrażono jako procent maksymalnego poziomu (po 2 godzinach) (panel B). Każdy punkt jest średnią z pięciu niezależnych eksperymentów, każdy wykonany w dwóch lub trzech egzemplarzach. Na koniec komórki transfekowano 50 ng GPR54 typu dzikiego, 50 ng tylko Arg386Pro GPR54 lub 25 ng GPR54 typu dzikiego i 25 ng Arg386Pro GPR54. Całkowitą akumulację fosforanu inozytolu mierzono po stymulacji 10-8 M kisspeptyny-10 przez 0, 1, 2 lub 4 godziny (panel C). I słupki reprezentują standardowe błędy. Continue reading „Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania czesc 4”

Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad 6

Z siedmiu pacjentów w grupie rituksymabu, którzy wcześniej przerywali leczenie, weszli w okres obserwacji bezpieczeństwa i zostali poddani ocenie na obecność ludzkich przeciwciał antychimerycznych, dwa z nich były pozytywne dla ludzkich przeciwciał antychimerycznych. Tak więc 16 z 65 pacjentów (24,6%) było pozytywnych dla ludzkich przeciwciał antychimerycznych. Nie stwierdzono wyraźnego związku między dodatnim wynikiem w przypadku przeciwciał antychimerycznych u ludzi a rodzajem lub ciężkością zdarzeń niepożądanych lub odpowiedzią na skuteczność w 24, 36 lub 48 tygodniu. Bezpieczeństwo
Więcej pacjentów w grupie otrzymującej rytuksymab (78,3%) niż w grupie placebo (40,0%) miało działania niepożądane związane z infuzją w ciągu 24 godzin po pierwszej infuzji. W ciągu 24 godzin po drugim wlewie mniej pacjentów w grupie leczonej rytuksymabem (20,3%) niż w grupie placebo (40,0%) miało zdarzenia niepożądane (Tabela 4). Continue reading „Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad 6”

Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad 5

Uszkodzenia wywołane gadolinem w każdej grupie badawczej od linii podstawowej do 48. tygodnia. Panel A pokazuje średnią całkowitą liczbę zmian wzmacniających gadolin w tygodniu, a panel B pokazuje średnią liczbę nowych zmian wzmacniających gadolin w tygodniu. Brakujące wartości przypisano uśrednieniu dostępnych danych. Wyjściowy MRI uzyskano w tygodniu -4. Continue reading „Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad 5”

Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego czesc 4

Pierwotnie badanie miało na celu zarejestrowanie 280 pacjentów, ale przed pierwszorzędowym punktem końcowym w 24 tygodniu, docelowy rozmiar próbki został zredukowany do 99 pacjentów, podczas gdy badacze wciąż nie byli świadomi danych. Przy próbie 99 pacjentów badanie miałoby 70% mocy przy dwustronnym poziomie istotności 0,05 (oprogramowanie statystyczne PASS, wersja 6.0). Nie przeprowadzono żadnej wstępnej analizy. Analizy przeprowadzono na zasadzie zamiaru leczenia. Test van Elterena został zastosowany do danych z transformacją rangową w celu porównania grup badanych dla pierwotnego punktu końcowego, z warstwowaniem według wyjściowego wyniku EDSS (.2,5 lub> 2,5), wcześniejszego leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru, a brak lub obecność podstawowych zmian wzmacniających gadolin. Continue reading „Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego czesc 4”

Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego cd

Każde miejsce zostało poinstruowane, aby nie uzyskiwać skanów MRI w ciągu 30 dni od ostatniej dawki kortykosteroidów przepisanych z powodu nawrotów, z wyjątkiem względów bezpieczeństwa. Podczas regularnie zaplanowanych wizyt w okresie 48 tygodni wykonano badania neurologiczne i fizyczne, MRI i rutynowe testy laboratoryjne oraz rejestrowano zdarzenia niepożądane. Po 48. tygodniu u pacjentów, którzy pozostali na obwodzie zubożonym w limfocyty B, kontynuowano obserwację bezpieczeństwa, aż liczba limfocytów B powróciła do dolnej granicy prawidłowego zakresu lub wartości początkowej, w zależności od tego, która z tych wartości była niższa. Skany MRI mózgu z zastosowaniem i bez podawania gadolinu uzyskano w punkcie wyjściowym oraz w 4, 12, 16, 20, 24, 28, 36 i 48 tygodniu. Continue reading „Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego cd”

Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad

Projekt badania. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2: 1, aby otrzymać rytuksymab lub placebo. Zostały one uszeregowane hierarchicznie według miejsca badania, status w odniesieniu do wcześniejszego leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru (bez leczenia lub przerwania leczenia> 6 miesięcy wcześniej w porównaniu do leczenia w ciągu poprzednich 6 miesięcy) i wyjściowego nasilenia choroby zgodnie z Rozszerzony wynik skali stanu niepełnosprawności (EDSS) (.2,5 vs> 2,5). EDSS jest skalą porządkową w zakresie od 0 (normalne badanie neurologiczne) do 10.0 (śmierć) w odstępach 0,5-krokowych. Badanie było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w 32 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Continue reading „Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego ad”

Lokalna dostawa paklitakselu w celu zahamowania restenozy podczas angioplastyki nóg czesc 4

Na podstawie wyników po 6 miesiącach komitety etyczne poproszono o zatwierdzenie wydłużenia okresu obserwacji o dodatkowe badania kontrolne po i 2 latach. Dwanaście i 24 miesiące po pierwotnej procedurze pacjenci zostali poproszeni o przybycie do szpitala w celu zbadania; pacjenci, którzy nie byli w stanie i nie byli gotowi to zrobić, rozmawiali przez telefon. Analiza statystyczna
Oszacowaliśmy, że w każdej grupie musi być zapisanych 45 pacjentów, aby uzyskać statystyczną moc 80% dla wykrycia absolutnej różnicy w późnej utracie światła o wartości 15% średnicy referencyjnej między grupami badanymi przy wartości P mniejszej niż 0,05 . Obliczenia te przyjęły odchylenie standardowe dla późnej utraty światła o 20% średnicy referencyjnej i 20% utraty pacjentów do obserwacji angiograficznej. Obliczenia przeprowadzono za pomocą oprogramowania nQuery, wersja 4.0. Continue reading „Lokalna dostawa paklitakselu w celu zahamowania restenozy podczas angioplastyki nóg czesc 4”