Mutacje prognostyczne w zespole mielodysplastycznym po transplantacji komórek macierzystych ad 9

Ogólnie, odkrycia te wskazują, że schematy kondycjonowania o wysokiej intensywności mogą przynosić korzyści pacjentom z mutacjami szlaku RAS, ale nie tymi z mutacjami TP53 lub JAK2. Dyskusja
Ocena mutacji genowych może pomóc w przewidywaniu przeżywalności u pacjentów z MDS przechodzących allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, 3,9, ale wcześniejsze badania nie oceniały dużej liczby zagrożeń genetycznych ani stopnia, w jakim ryzyko genetyczne oddziałuje ze zmiennymi klinicznymi. W tym badaniu sparowaliśmy analizę genetyczną z kompleksową adnotacją kliniczną w dużej kohorcie rejestrującej. Stwierdziliśmy, że mutacje TP53 są najsilniejszym wskaźnikiem przeżycia po przeszczepie wśród pacjentów z MDS, niezależnie od czynników klinicznych, takich jak wiek, wynik punktowy Karnofsky ego i zmienne hematologiczne. Wpływ mutacji TP53 na ryzyko nawrotu i śmierci nie został złagodzony przez mieloablacyjne schematy kondycjonowania, co jest zgodne z klinicznymi i eksperymentalnymi dowodami pokazującymi chemoreaktywność mediowaną przez TP53.11,18,19 Nasze dane sugerują, że eskalacja intensywność schematu kondycjonowania w celu poprawy wyników u pacjentów z MDS zmutowanym TP53 nie zakończy się powodzeniem.
Mutacje, które napędzają aktywowaną sygnalizację kinazy białkowej aktywowanej mitazą RAS (MAPK) są późnymi zdarzeniami w białaczce szpiku, które są związane z transformacją białaczkową MDS i niekorzystnym rokowaniem u pacjentów, którzy nie przeszli transplantacji. 20-22 Stwierdziliśmy, że wśród pacjenci z MDS, którzy byli w wieku 40 lat lub starsi, ci z wykrywalnymi mutacjami szlaku RAS w czasie przeszczepu mieli znacznie podwyższone ryzyko wczesnego nawrotu, które można pokonać przez warunkowanie mieloablacyjne. Mutacje szlaku RAS mogą zatem odzwierciedlać obecność małej, lecz biologicznie przekształconej choroby, która, bez odpowiedniej cytoredukcji przed przeszczepieniem, wyprzedza rozwój skutecznej aktywności przeszczepu przeciw białaczce. W przeciwieństwie do tego, mutacje JAK2 były związane z wyższym wskaźnikiem śmierci bez nawrotów, ale nie większym ryzykiem nawrotu, niezależnie od intensywności kondycjonowania. Mechanizm tych efektów mutacji JAK2 jest nieznany. W tym kontekście wczesna śmierć bez nawrotu może być napędzana przez wzmocniony sygnalizator kinazy Janus (JAK) i aktywator sygnalizacji transkrypcji (STAT) w trwałych zmutowanych komórkach JAK2, a zatem może być podatny na celowanie przez farmakologiczne inhibicję JAK2.
Zaobserwowaliśmy wysoce nawracające mutacje PPM1D u pacjentów z MDS i odkryliśmy, że takie mutacje, wraz z mutacjami TP53, były silnie związane z wcześniejszą ekspozycją na terapie białaczkowe. PPM1D koduje serynowo-treoninową fosfatazę białkową, która reguluje komórkową odpowiedź na stres środowiskowy, częściowo za pomocą hamowania aktywności TP53, 23,24 co sugeruje, że mutacje TP53 i PPM1D przedstawiają zbieżne mechanizmy przeżywalności klonów w kontekście ekspozycji na białaczkę. Nasze wyniki są zgodne ze związkiem między mutacjami PPM1D a bezobjawową hematopoezą klonalną po chemioterapii 22-27 i dostarczają silnych dowodów genetycznych na rolę mutacji PPM1D w patogenezie związanego z terapią MDS.
Zespołowe heterozygotyczne mutacje związane z syndromem Shwachmana-Diamenta były niespodziewanie powszechne u młodych dorosłych, co stanowiło 4% pacjentów z MDS w wieku od 18 do 40 lat i było związanych ze złym rokowaniem.
[przypisy: stomatolog płock, hologramy na legitymację studencką, Rekrutacja it, rekrutacja specjalistów it, doradztwo personalne it ]

Powiązane tematy z artykułem: hologramy na legitymację studencką Rekrutacja it, rekrutacja specjalistów it, doradztwo personalne it stomatolog płock