Mutacja w PDE8B, cyklicznej specyficznej dla AMP fosfodiesterazie w hiperplazji nadnerczy

Kory korowo-adrenergiczne wytwarzające kortyzol są związane z nieprawidłowościami szlaku cyklicznego AMP (cAMP). Przykładami są zespół Cushinga u niemowląt z zespołem McCune-Albrighta z powodu gruczolaków kory nadnerczy, w których znajdują się mutacje podjednostki alfa stymulującej białka G (GNAS), pierwotna zabarwiona guzkowata choroba kory nadnercza z powodu mutacji podjednostki regulatorowej kinazy białkowej A typu 1A (PRKAR1A ) i makronodularną chorobę korowo-przełykową związaną z nieprawidłową ekspresją receptorów sprzężonych z białkiem G w tkance nowotworowej.1,2 Niedawno przeprowadziliśmy poszukiwanie genów w całym genach nadające predyspozycję do mikronodularnej przerostu kory nadnerczy, co doprowadziło do zespołu Cushinga w dzieciństwie.3 Zidentyfikowaliśmy genetyczne loci zawierające geny fosfodiesterazy jako te najprawdopodobniej związane z chorobą, a inaktywacja mutacji fosfodiesterazy 11A (genu PDE11A) była związana z uszkodzeniami kory nadnerczy, głównie przerostem mikronodularnym. 3.4 Chromosomalny locus zawierający gen kodujący fosfodiesterazę 8B (PDE8B) był drugim najbardziej prawdopodobnym regionem Skojarzone z predyspozycją do mikronodularnej przerostu korowo-nadnerczowego.3 Stwierdziliśmy również istotnie zwiększoną ekspresję PDE8B w nadnerczu, w porównaniu z innymi genami fosfodiesteraz degradujących cAMP, w tym PDE1A, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE7A i PDE9A. 3
Rysunek 1. Rysunek 1. Fizyczne dowody na zespół Cushinga w Probandzie. Istnieją charakterystyczne cechy twarzy i okrągłości ( facje księżyca ) (panel A); tkanki tłuszczowej w górnej części pleców ( garb bawoli ) oraz poduszek nadobojowych i klatki piersiowej (panel B); i hirsutyzm (panel C).
Rysunek 2. Rysunek 2. Obrazowanie i patologiczne ustalenia w Probandzie. Skan tomograficzny z nadnerczem pokazuje łagodne powiększenie obu nadnerczy w lewym i prawym (panel A). Granulki pigmentu znaleziono w niektórych komórkach próbki biopsyjnej guzków kory nadnerczy (Panel B) (srebrna barwa Fontana-Masson). Elektroforegram pokazuje podstawienie A . C (strzałka), co powoduje mutację His305Pro (panel C). Panel D pokazuje poziomy cyklicznego AMP (cAMP) w komórkach transfekowanych dzikim typem PDE8B, zmutowanym (His305Pro) PDE8B, lub nie ( pozornie transfekowany ). I słupki reprezentują standardowe błędy.
Sekwencjonowaliśmy regiony kodujące PDE8B u 20 pacjentów z mikroprzerzutowym przerostem korowo-przełykowym i zidentyfikowaliśmy podstawienie jednej zasady (c.914A . C, p.His305Pro) u młodej dziewczyny (ryc. 1), u której wystąpił zespół Cushinga w wieku 2 lat (Figura 2A i 2B). Pacjent odziedziczył mutację od ojca, który nie był znany z zespołu Cushinga, ale był otyły i miał nadciśnienie i nieprawidłowy poziom kortyzolu. Co więcej, ojciec miał łagodny rozrost, zwłaszcza lewego nadnercza, pokazany na tomografii komputerowej. Substytucja c.914A . C (Figura 2C) nie została znaleziona u żadnego z 1030 niespokrewnionych badanych osobników kontrolnych. Mutacja His305Pro wpływa na konserwatywną pozostałość ewolucyjną (Figura 2C). Badania in vitro przeprowadzone w komórkach HEK293 wykazały znacznie wyższe poziomy cAMP po transfekcji zmutowanym PDE8B niż po transfekcji dzikiego typu PDE8B (P = 0,02), wskazując na upośledzoną zdolność zmutowanego białka do degradacji cAMP (Figura 2D).
PDE8B koduje fosfodiesterazę o najwyższym znanym powinowactwie do cAMP.5 Mutacje dezaktywujące PDE8B wydają się być nową przyczyną wrodzonej predyspozycji do zespołu Cushinga u dzieci Zaangażowanie PDE8B, podobnie jak PDE11A, GNAS, PRKAR1A i genów kodujących receptory sprzężone z białkiem G, które zostały powiązane z hiperkortyzolemią zależną od żywności i innymi guzami kory nadnerczy, wskazuje na znaczenie zaburzeń sygnalizacji cAMP. ścieżka genetycznych przyczyn zespołu Cushinga.
Anelia Horvath, Ph.D.
Narodowy Instytut Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka, Bethesda, MD 20892
Veronica Mericq, MD
Uniwersytet Chile, Santiago, Chile
Constantine A. Stratakis, MD
Narodowy Instytut Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka, Bethesda, MD 20892
nih.gov
5 Referencje1. Stratakis CA. Genetyka nowotworów kory nadnerczy: odźwiernych, krajobrazowców i dyrygentów w symfonii. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 404-410
Crossref Web of Science Medline
2. Kirschner LS, Carney JA, Pack SD, i in. Mutacje genu kodującego podjednostkę regulatorową I-alfa kinazy białkowej A u pacjentów z kompleksem Carneya. Nat Genet 2000; 26: 89-92
Crossref Web of Science Medline
3. Horvath A, Boikos S, Giatzakis C, i in. Skan całego genomu identyfikuje mutacje w genie kodującym fosfodiesterazę 11A4 (PDE11A) u osób z przerostem kory nadnerczy. Nat Genet 2006; 38: 794-800
Crossref Web of Science Medline
4. Horvath A, Giatzakis C, Robinson-White A, i in. Rozrosty i gruczolaki nadnerczy są związane z hamowaniem fosfodiesterazy 11A u nosicieli wariantów sekwencji PDE11A, które są częste w populacji. Cancer Res 2006; 66: 11571-11575
Crossref Web of Science Medline
5. Bender AT, Beavo JA. Cykliczne fosfodiesterazy nukleotydowe: regulacja molekularna do zastosowania klinicznego. Pharmacol Rev 2006; 58: 488-520
Crossref Web of Science Medline
(75)
[patrz też: implanty stomatologiczne warszawa, cennik implantów, oprogramowanie stomatologiczne ]

Powiązane tematy z artykułem: cennik implantów implanty stomatologiczne warszawa oprogramowanie stomatologiczne