Mutacja aktywująca GPR54 u pacjenta z centralnym przedwczesnym okresem dojrzewania ad 6

Te wyniki wskazują na znaczące zmniejszenie częstości odczulania zmutowanego GPR54. Kinetyczne badania wiązania liganda ujawniły, że Arg386Pro GPR54 pozostawał na błonie komórkowej na powierzchni komórki po stymulacji kisspeptyną przez dłuższy czas niż receptor dzikiego typu, co sugeruje zmniejszoną szybkość internalizacji lub degradację zmutowanego receptora. Odczulanie receptorów sprzężonych z białkiem G może następować poprzez fosforylację receptora, często na końcu karboksylowym, przez wewnątrzkomórkowe kinazy, co prowadzi do rozłączenia receptora z białek G i innych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Taka fosforylacja może zwiększać wiązanie arestyny, wyzwalając internalizację receptorów.20 Podobny mechanizm aktywacji receptora, obejmujący upośledzoną odczuwanie, opisano u pacjenta z zespołem Cushinga opornym na hormony adrenokortykotropowe; aktywacja wynika z mutacji końca karboksylowego receptora melanokortyny 2, receptora sprzężonego z białkiem G wpływającego na szlaki sygnałowe podjednostki G-białka alfa Gs, a nie Gq.21
Mutacje zyskujące funkcjonalność w receptorach sprzężonych z białkami G zostały zidentyfikowane tylko w kilku dziedzicznych zaburzeniach.22 Większość z tych mutacji powoduje konstytutywną aktywację receptora i dalszych odpowiedzi komórkowych. Jednak można oczekiwać, że konstytutywna aktywacja GPR54 będzie zakłócać pulsacyjne uwalnianie GnRH, powodując w ten sposób opóźnione – a nie przedwczesne – dojrzewanie, ponieważ skoordynowane pulsacyjne uwalnianie GnRH ma kluczowe znaczenie dla początku dojrzewania. Rzeczywiście, wykazano, że ciągły wlew kisspeptyny obniża poziom hormonów luteinizujących w nieletnich osobnikach płci męskiej. [23] W przeciwieństwie do tego opisujemy model niekonstytucyjnej aktywacji receptora charakteryzujący się zmniejszeniem częstości odczulania GPR54. Mechanizm ten spowodowałby zwiększoną, przedłużoną odpowiedź komórkową, a tym samym uwolnienie impulsu o zwiększonej amplitudzie GnRH w odpowiedzi na stymulację kisspeptyną.
Uważa się, że wzrost ekspresji kisspeptyny podwzgórzowej w okresie dojrzewania przyczynia się do dojrzewania osi rozrodczej.24,25. Spekulujemy, że zmniejszona odczulanie GPR54 obserwowane dla mutanta Arg386Pro może zwiększyć działanie stymulujące kisspeptyny na wydzielanie GnRH, przyspieszając tym samym dojrzewanie. osi reprodukcyjnej. Ponadto, obecność rozwoju piersi w okresie noworodkowym u naszego pacjenta może być zgodna z noworodkową aktywnością układu kisspeptyny-GPR54, co wynika z obecności wnętrostwa i mikropenis u samca niemowlęcia z idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym z powodu utraty przytomności. -funkcjonująca mutacja w GPR54.26
Podsumowując, zidentyfikowaliśmy autosomalną dominującą mutację Arg386Pro GPR54, która przedłuża wewnątrzkomórkową sygnalizację GPR54 w odpowiedzi na kisspeptynę, która wydaje się być powiązana z centralnym przedwczesnym fenotypem dojrzewania.
[hasła pokrewne: olej z pestek moreli zastosowanie pod mikroskopem, wojewódzki ośrodek medycyny pracy, olej z pestek moreli zastosowanie ]

Powiązane tematy z artykułem: oddawania krwi olej z pestek moreli zastosowanie wojewódzki ośrodek medycyny pracy