Deplecja limfocytów B z Rituximabem w zwyrodnienia-remisji stwardnienia rozsianego

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że limfocyty B biorą udział w patogenezie stwardnienia rozsianego i mogą być celem terapeutycznym. Rytuksymab, przeciwciało monoklonalne, selektywnie celuje i zmniejsza limfocyty CD20 + B. Metody
W fazie 2, podwójnie ślepej, 48-tygodniowej próbie obejmującej 104 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, wyznaczyliśmy 69 pacjentów, którzy otrzymali 1000 mg dożylnego rytuksymabu i 35 pacjentów otrzymujących placebo w dniach i 15. Pierwotny punkt końcowy była całkowita liczba zmian wzmacniających gadolin wykrytych na obrazach rezonansu magnetycznego mózgu w 12, 16, 20 i 24 tygodniu. Do klinicznych wyników zaliczano bezpieczeństwo, odsetek pacjentów, którzy mieli nawroty i roczny wskaźnik nawrotu.
Wyniki
W porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo, pacjenci, którzy otrzymywali rytuksymab, zmniejszyli liczbę całkowitych zmian związanych z gadolinem w 12, 16, 20 i 24 tygodniu (P <0,001) oraz całkowitych nowych zmian zwiększających uszkodzenie gadolinu w tym samym okresie (P <0,001); wyniki te utrzymywały się przez 48 tygodni (P <0,001). W porównaniu z pacjentami z grupy placebo odsetek pacjentów z nawrotem rytuksymabu był znacząco zmniejszony w 24 tygodniu (14,5% w porównaniu z 34,3%, P = 0,02) i w tygodniu 48 (20,3% w porównaniu do 40,0%, P = 0,04). Więcej pacjentów w grupie otrzymującej rytuksymab niż w grupie placebo miało zdarzenia niepożądane w ciągu 24 godzin po pierwszej infuzji, z których większość miała przebieg łagodny do umiarkowanego; po drugiej infuzji liczba zdarzeń była podobna w obu grupach.
Wnioski
Pojedynczy przebieg rytuksymabu zmniejszał zapalne zmiany w mózgu i nawroty kliniczne przez 48 tygodni. Ta próba nie była zaprojektowana do oceny długoterminowego bezpieczeństwa ani do wykrywania niezbyt częstych zdarzeń niepożądanych. Dane dostarczają dowodów na zaangażowanie komórek B w patofizjologię rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00097188.)
Wprowadzenie
Stwardnienie rozsiane, prototypowa zapalna choroba demielinizacyjna ośrodkowego układu nerwowego, ustępuje tylko traumie jako przyczynie nabytej neurologicznej niepełnosprawności u młodych dorosłych.1 Stwardnienie rozsiane zwykle rozpoczyna się jako nawracające, epizodyczne zaburzenie (nawracająco-ustępujące stwardnienie rozsiane), ewoluujące w przewlekłe schorzenie neurodegeneracyjne charakteryzujące się postępującą neurologiczną niepełnosprawnością.2
W tradycyjnym patofizjologii stwardnienia rozsianego stwierdzono, że zapalenie jest głównie mediowane przez pomocnicze limfocyty T CD4 + typu 1. Terapie (np. Interferon beta i octan glatirameru) opracowane na podstawie tej teorii zmniejszają wskaźnik nawrotów o około jedną trzecią3,4, ale nie w pełni zapobiegają występowaniu zaostrzeń lub akumulacji niepełnosprawności, i są w dużej mierze nieskuteczne w stosunku do czysto progresywnych postaci stwardnienie rozsiane. 5 Inhibitor a4 integryny, monoklonalne przeciwciało, które zakłóca ruch limfocytów w ośrodkowym układzie nerwowym, skutecznie zapobiega nawrotom, a także zmniejsza ryzyko utrzymującej się progresji niepełnosprawności w powracająco-zwalniającym stwardnieniu rozsianym. ogniskowe zmiany zapalne we wczesnej fazie choroby mogą opóźniać rozwój postępującego stwardnienia rozsianego7; podkreśla to znaczenie opracowania bardziej skutecznych terapii w przypadku rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego.
W przeciwieństwie do wcześniejszych koncepcji choroby sugerujących, że patogenne limfocyty T są wystarczające do pełnej ekspresji stwardnienia rozsianego, obecnie oczywiste jest, że kluczowe są również autoimmunologiczne komórki B i humoralne mechanizmy odpornościowe. [8] Istnienie składnika humoralnego w stwardnieniu rozsianym zostało niejawnie rozpoznawana przez dziesięciolecia, o czym świadczy włączenie oligoklonalnych pasm mózgowo-rdzeniowych i zwiększona śródoponowa synteza IgG w kryteriach diagnostycznych stwardnienia rozsianego.9-11 Odkładanie przeciwciała i aktywacja dopełniacza związanego z pęcherzykowym rozpadem błony mielinowej są obecne w większości przypadków. zmiany w stwardnieniu rozsianym, 12-14 i autoprzeciwciała skierowane przeciwko różnym antygenom można również wykryć w płynie mózgowo-rdzeniowym wielu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.15 Uważa się, że limfocyty B pamięci, które przekraczają barierę krew-mózg, ulegają ponownej stymulacji, antygenom. stymulowane dojrzewanie powinowactwa, ekspansję klonalną i różnicowanie w przeciwciała ekstrakcja komórek plazmatycznych w silnie wspierającym środowisku ośrodkowego układu nerwowego. 16 Klonowo rozszerzone populacje komórek B pamięci i komórek plazmatycznych znajdują się w uszkodzeniach i płynie mózgowo-rdzeniowym od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym 17-21 i można je wykryć nawet na początku objawy choroby.22 Zgłaszano również nieprawidłowości w odpowiedzi na cytokiny komórek B u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.23
Rituximab (Rituxan, Genentech i Biogen Idec) to zmodyfikowane genetycznie chimeryczne przeciwciało monoklonalne, które wyczerpuje limfocyty B CD20 + poprzez kombinację mediowanej komórkowo i dopełniacza-de
[patrz też: stomatolog płock, stomatologia Kraków, program stomatologiczny ]

Powiązane tematy z artykułem: program stomatologiczny stomatolog płock stomatologia Kraków